DRA SÁNCHEZDe todos es sabido que los factores de crecimiento se han convertido en imprescindibles en el tratamiento del envejecimiento y la piel. La doctora Ana Sánchez Ortega nos presenta un detallado e interesante artículo sobre los factores de crecimiento, sin duda, esclarecedor y detallado. Porque los factores de crecimiento no son sólo el presente de la Medicina Estética y la Medicina Antienvejecimiento, sino también, un espléndido futuro.

Desde el descubrimiento del Factor de crecimiento epidérmico por Rita Levy  Montalchini, se abrió una nueva era en la biología celular. Éste, por sus efectos sobre la fisiología de  las células epidérmicas, fue el primero usado en medicina estética para el tratamiento del envejecimiento cutáneo con óptimos resultados. Posteriormente se han ido descubriendo otros factores y citoquinas que se han ido añadiendo al arsenal terapeútico, tales como el PRP (plasma rico en plaquetas) de origen autólogo y otros como los péptidos  miméticos de factores de crecimiento de origen heterólogo.

Factores de crecimiento: Generalidades

Los factores de crecimiento son glicoproteínas de    bajo peso molecular pertenecientes al grupo de las citoquinas mediadoras y moduladoras endógenas de la respuesta celular ante un determinado estímulo  (estrés, inflamación, infección, etc.). Son comunicadores intercelulares a nivel molecular. Entre los más  estudiados hasta el momento podemos destacar:

E.G.F.             Factor de crecimiento epidérmico (FCE).

F.G.F.            Factor de crecimiento del fibroblasto.

TGF. a y b            Factor de crecimiento

de  transformación a y b.

C.M.C.S.F.             Factor estimulador de colonias

de granulocitos y macrófagos.

I.G.F-I. y II            Factor estimulador relacionado

con la insulina.

P.D.G.F.            Factor estimulador de las plaquetas

V.E.G.F.            Factor de crecimiento del endotelio

vascular (importante en situaciones

de hipoxia y en el crecimiento tumoral)

H.G.F.            Factor de crecimiento hepatocitario

(producido por las células

mesenquimales del hígado y permite

la regeneración hepática en

hepatectomias)

Actúan de forma no enzimática a través de su interacción con receptores de membrana específicos desencadenando una cascada de reacciones en cadena     cuya misión es regular el crecimiento, la diferenciación y el metabolismo celular, e incluso la migración y la apoptosis.

Un factor puede actuar de agonista u antagonista de otros factores y modificar el número de receptores, tanto propios como ajenos, según sean las necesidades celulares. Dado que son moléculas muy activas, sus concentraciones en suero son  muy bajas, del orden de nanomoles y picogramos.

Su mecanismo de actuación puede ser:

 

1. Autocrina sobre la propia célula que las produce.

2. Paracrina sobre el microambiente de la célula y

células cercanas.

3. Endocrina sobre células a distancia cuando estas

sustancias entran en la circulación.

 

Los factores que influyen sobre sus efectos in vivo son: la magnitud de su producción, su vida media, la distribución corporal y la presencia de inhibidores naturales.

Una de las misiones más importantes de los factores de crecimiento es su actuación sobre el ciclo celular. Las células se encuentran en fase G0 en ausencia de estos factores y es necesario su estímulo para el avance del ciclo mitógeno y entrada en fase G1, momento en el que la célula “resetea” su ADN y se dispone a repararlo o bien programar su apoptosis cuando el daño es irreparable. En un momento determinado de esta fase es preciso que las células dispongan de una cantidad adicional de factores (llamados factores de progresión) que les permita continuar ese avance. Ningún factor de crecimiento actúa después que la célula pasa el punto de restricción y comienza a sintetizar ADN.

 

Mecanismo de acción

Los factores de crecimiento se liberan en forma de precursores de cadena larga, necesitando un proceso de proteólisis para conseguir la molécula activa, así por ejemplo FCE de 53 a.a. tiene un precursor de 1.217 aa.

Los factores de crecimiento actúan a través de la vía de transducción de señales (vía del segundo mensajero), siendo considerados como los primeros mensajeros. En este proceso el ligando se une a un receptor de superficie de membrana específico que se encarga de transmitir la señal al interior celular y provocar reacciones en cadena moleculares intracelulares a las que se les atribuye el papel de segundos mensajeros.

Los receptores son del tipo tirosin-cinasa. Poseen un dominio externo, rico en cisteína, donde se fija el  factor, un dominio de anclaje transmembrana y otro   interno que es el que transmite las señales al interior de la célula.

Al unirse el factor de crecimiento a su receptor  correspondiente se produce  la unión (dimerización) de dos ligandos tirosin-cinasa adyacentes, los cuales se activan fosforilándose iniciándose la propagación del estímulo.

La unión de un factor de crecimiento a su receptor produce, por una parte, unas respuestas rápidas que están provocadas por cambios en el flujo iónico de membrana, acontecimientos de fosforilación, metabolismo lipídico y producción de segundos mensajeros, y, por otra, respuestas a largo plazo mediadas por la transferencia de información desde receptor hasta el núcleo.

Este tipo de receptores son compartidos por varios factores entre los que se encuentran: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (P.D.G.F.), factores de crecimiento del fibroblasto (F.G.F.), factor de crecimiento epidérmico (E.G.F.), factores de crecimiento relacionados con la insulina I y II ( I.G.F. I Y II), factor de crecimiento del endotelio vascular, factores estimuladores de colonias de macrófagos, etc.

 

Los Factores de crecimiento

y su relación con la cicatrización

El uso de los factores de crecimiento, ya sean heterólogos o autólogos (PRP), en el seno de la medicina estética, está basado en su participación en la regeneración tisular.

El proceso regenerativo tisular más importante es la cicatrización, en donde se ven implicadas numerosas células (plaquetas, macrófagos, fibroblastos….) y      todos los factores que ellas producen, siendo un buen ejemplo de comunicación intercelular. En cada una de las fases de este proceso actúan distintas células y van a liberar los factores requeridos en ese momento.

Fase de inflamación: se produce de forma rápida la hemostasia con la formación del coágulo. Las plaquetas, junto con los monocitos, juegan el papel fundamental liberando los primeros factores de crecimiento y citoquinas que van a favorecer la migración, proliferación y diferenciación del resto de las células participantes, así como la síntesis de matriz extracelular. Las plaquetas liberan PDGF, TGF-a, TGF-b y los monocitos FGF, PDGF.

Estos factores se empiezan a liberar 10 minutos       después de formarse el coágulo y en una hora han completado su secreción en más de un 95%.

Formación del tejido de granulación: en esta     fase actúan los fibroblastos (PDGF, VEGF, TGF-b las     células endoteliales y los macrófagos PDGF). Se produce la fibroplastia y la angiogénesis.

Epitelización: las células actuantes son los queratinocitos y macrófagos. Ambas secretan EGF, FGF, TGF-a provocando la migración de las queratinocitos. Uno o dos días después de la lesión se produce la proliferación desde los bordes de la herida por el efecto del factor de crecimiento epidérmico.

En estos momentos de la cicatrización, para una     buena diferenciación celular, influyen factores locales tales como el perfil de secreción de los factores de crecimiento y resto de citoquinas, las hormonas, los nutrientes, el pH, la presión parcial de oxígeno y el     entorno eléctrico y mecánico.

Remodelación: en esta fase el tejido formado se ha de reorganizar para parecerse al tejido original. Los granulocitos, macrófagos y fibroblastos, secretan enzimas que degradan la matriz extracelular, las metaloproteasas  catabolizan  el colágeno que ha de estar orientado hacía las líneas de fuerza de máxima tensión del tejido. La fuerza tensional de un herida depende de la síntesis y depósito de colágeno, y éste a su vez se relaciona con el número de fibroblastos que se hayan reclutado.

Después de tres semanas la cicatriz sólo alcanza el 20% de su fuerza final y la máxima resistencia que alcanza es el 70% de la que tendría sin sufrir lesión.

 

Basándose en las propiedades procicatriciales de los diferentes factores de crecimiento, se están utilizando en las diferentes especialidades de la medicina; así por ejemplo se ha utilizado el factor de crecimiento epidérmico para la regeneración de nervios periféricos y en el tratamiento de úlceras crónicas, el factor de crecimiento del endotelio vascular y el factor de crecimiento del fibroblasto para promover la regeneración de vasos sanguíneos colaterales capaces de suplir el déficit de perfusión secundaria a una isquemia; en el tratamiento de la  úlcera péptica existen ensayos inyectando localmente plásmidos modificados por ingeniería genética que contengan genes que codifiquen distintos factores de crecimiento, tal como VEGF, que aceleren la cicatrización de la úlcera. En implantología dental y en cirugía ortopédica es bien conocido el uso del PRP (plasma rico en plaquetas). Desde hace unos años todos conocemos sus usos en medicina y cirugía estética.

 

Piel y Factores de crecimiento

Sobre la piel actúan varios factores de crecimiento secretados por las diferentes células que la componen.

 

Familia del factor de crecimiento epidérmico:

Uno de los más importantes es el factor de crecimiento epidérmico. Estimula los procesos de división, migración y diferenciación de las células epiteliales (tanto de revestimiento como glandulares) y fibroblastos, y activa la síntesis de colágeno, matriz intercelular y  ácido hialurónico. En el proceso de cicatrización interviene en el crecimiento del epitelio hacía la superficie de la herida.

Su concentración fisiológica aproximada es de     0,05 –3 ng/ml.

Tiene importantes funciones fisológicas. Aparece en la secreción del calostro materno en dosis de 50-150 ng/ml, en relación con el desarrollo, maduración y adaptación funcional del tubo digestivo neonatal. Y en el riñón es un potente mitógeno para el túbulo proximal, zona más dañada en la necrosis tubular aguda.

En la piel, los receptores se distribuyen entre sus distintos componentes:

A. DERMIS:

– Células mioepiteliales.

–  Musculatura lisa vascular.

– Células de la musculatura erectora del pelo.

 

B. EPIDERMIS:

– Células basales de la epidermis. Cuanto más

indiferenciada sea  una célula, mayor número

de receptores para el factor tendrá, mayor número

en la membrana basal.

– Células del conducto sudoríparo ecrino.

C. PELO:

En el desarrollo del folículo piloso hay dos factores   importantes, el F.C.E. y TGF-a (Factor de crecimiento transformador a). El  receptor se expresa en la vaina epitelial externa y en el folículo pilosebáceo, y en al gunas especies en el bulbo piloso.

 

Un péptido similar al factor de crecimiento epidérmico es el factor de crecimiento de transformanción-a (TGF-a con el que comparte el 35% de la secuencia de aminoácidos). Es expresado por los queratinocitos   epidérmicos y también por otros epitelios como los de la mucosa oral, glándula mamaria y gastrointestinal. De acciones similares al anterior, incluso, ambos se unen al mismo receptor, tanto de queratinocitos, como a las células de los apéndices epiteliales, músculo liso y otros tipos de células mesenquimales. Es diez veces más potente que el FCE para producir angiogénesis.

 

Familia del TGF-b:

En la actualidad se conocen 5 isotipos. Entre su misión está la de proliferar a muchas células mesenquimales, entre ellas los fibroblastos, pero es un potente inhibidor de la mayoría de las células epiteliales. Su misión estimuladora en dosis es dependiente y estaría mediada indirectamente por otros factores, tales como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

En el proceso de cicatrización es liberado por las     plaquetas y macrófagos, induciendo quimiotaxis, proliferación y formación de colágeno en los fibroblastos dérmicos y es proangiogénico.

La sobreexpresión de su receptor se asoció a esclerodermia, cicatrices hipertróficas y queloides.

 

Familia del factor de crecimiento

del fibroblasto (FGF):

Hasta hace relativamente poco tiempo se conocían dos formas de este factor: FCF-a (factor de crecimiento del fibroblasto ácido) y FCF-b (factor de crecimiento del fibroblasto básico). En la actualidad se conocen siete formas, de los cuales tan sólo se encuentra en los tejidos adultos: FGF-1 (FGF-a), FGF-2 (FGF-b) y FCK. Lo expresan los fibroblastos dérmicos. El FGF-2 es un potente mitógeno para los melanocitos, fibroblastos y  queratinocitos, y es capaz de reemplazar al FCE para poder iniciar la proliferación de estos últimos  en cultivo. El FGF-1 estimula la replicación de queratinocitos y fibroblastos.

Estimula la síntesis de proteoglicanos. Acción quimiotáctica sobre las células endoteliales.

FGK estimula la proliferación de células de los folículos pilosos y glándulas sebáceas, además disminuye la producción de otras citoquinas como FNT-a.

 

Familia de los Factores de crecimiento

derivados de las plaquetas (PDGF):

Aislado en 1974. Liberado por los gránulos a plaquetarios y los macrófagos activados. Se conocen varias isomorfas (aa bb ba C y D, estas dos últimas aisladas en el año 2000. A bajas concentraciones posee        propiedades quimiotácticas para los neutrófilos, fibroblastos y macrófagos, mientras que a altas es un      potente mitógeno. Se le ha encontrado receptores en fibroblastos, células musculares lisas y condrocitos.

Es el mayor mitogénico para los fibroblastos y estimula la síntesis de hialurónico y colágeno tipo I. (En la esclerodermia hay presencia de autoanticuerpos que estimulan el receptor de este factor, estimulando de forma continua la formación de colágeno); además, promueve indirectamente la angiogénisis y la proliferación de las células adiposas dérmicas.

El suero contiene aproximadamente 770 pg de PDGF por mililitro de proteínas. Se ha demostrado su producción en varios tipos celulares, tales como endoteliales y células lisas musculares.

Cuando se produce una lesión, la plaqueta es activada; esto hace que los gránulos a se fundan con la membrana celular y su contenido sea liberado. Pero dentro de estos gránulos también  están otros factores tales como el TGF-b b b2, PF4 (factor plaquetario), IL-1      (interleuquina 1), PDAF      (factor angiogénico derivado de las plaquetas),VEGF     (factor de crecimiento       vascular), PDEGF (factor de crecimiento endotelial derivado de las plaquetas), IGF (factor de crecimiento derivado de la insulina), ostocalcina, osteonectina, fibrinógeno, fibronectina.

 

Otro miembro de esta familia es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que induce la proliferación de células endoteliales vasculares y la angiogénesis. En la hipoxia tisular hay una sobreexpresión de su gen. (En la retinopatía diabética y en la DMAE proliferativa se están ensayando fármacos antireceptores de este factor para evitar el crecimiento vascular).

 

La familia del IGFs:

Factores de crecimiento relacionados con la insulina, conocidos con el nombre de somatomedinas. De este grupo, el IGF-I (somatomedina C) es producido por los fibroblastos y queratinocitos y estimula la replicación de las células mesenquimales y epiteliales. Actúa como agente quimiotáctico para las células vasculares endoteliales.

Familia del PD-ECGF:

El factor de crecimiento de las células endoteliales derivado de las plaquetas es un polipéptido con actividad mitógena para las células endoteliales capaz de inducir angiogénesis in vivo.

 

Fuentes de obtención

de los Factores de crecimiento

Según su procedencia pueden ser:

 

Autólogo: obtenido de la sangre autóloga la cual se somete a una centrifugación para obtener el plasma rico en plaquetas (PRP) con una concentración de estas superior al plasma normal. De él no sólo se obtienen los factores de crecimiento liberados por la plaquetas sino también fibrina, fibronectina y otras moléculas que actúan a nivel de la adhesión celular proporcionando el soporte necesario para la migración y proliferación celular.

Heterólogo: obtenido a través de plásmidos introducidos en otros organismos. El primero de ellos fue el factor de crecimientos epidérmico recombinante a través de la levadura de cerveza y posteriormente de la E.Coli.

 

En la actualidad contamos con otras moléculas dentro de este grupo: los péptidos miméticos de factores de crecimiento. Se obtienen a través de plásmidos en la E.Coli, y una vez aislado el factor correspondiente, se realiza una partición química de la molécula hasta quedarse con la parte proteica activa que se une al receptor,  manteniendo la misma actividad que el factor original. En el mercado contamos con presentaciones comerciales que contienen:

 

Péptido mimético del F.G.F: ACETYL DECAPEPTIDE- 3, molécula de 10 a.a.. Péptido más estable y de acción más prolongada que las proteínas endógenas.

Péptido mimético del IGF-I: Decapéptido 4. 10 a.a.

Péptido mimético de FCE: Oligopeptido 24, 13 a.a.

 

Factores de crecimiento

en medicina estética

Durante el proceso fisiológico del envejecimiento cutáneo se producen una serie de cambios bioquímicos a nivel celular que se van a ver traducidos en los cambios histológicos que se observan en este proceso.

La experiencia clínica en el tratamiento del envejecimiento cutáneo con factores de crecimiento es cada vez más amplia y todos los estudios  realizados, incluidas la realización de biopsias en piel tratada de personas sanas, han obtenido resultados satisfactorios. No obstante, en el terreno de los factores de crecimiento queda aún mucho por investigar.

En el ámbito de la medicina estética podemos utilizar los factores de crecimiento de varias formas. La más sencilla es de forma tópica; en el mercado existen dermocosméticos con los que se han hecho varios estudios clínicos y  su uso continuado ha demostrado reducir los signos y síntomas del envejecimiento cutáneo, mejorando la renovación y reparación epidérmica, reducción en las arrugas; aumenta la consistencia elástica de la piel y su hidratación. A nivel histológico, se ha evidenciado que producen un incremento en el grosor de la epidermis y un aumento en la densidad de fibroblastos enla dermis superficial.

La forma más tradicional y utilizada por nosotros es a nivel intradérmico, en mesoterapia, para conseguir una bioestimulación cutánea. Se ha conseguido aumento de la producción de colágeno tipo I y de ácido hialurónico al favorecer la actividad del fibroblasto; mejoran la vascularización cutánea y recuperan la consistencia elástica de la piel.

Podemos concluir que los factores de crecimiento  regulan la función celular de la dermis y la epidermis atenuando la expresión de los signos de envejecimiento.

Otra aplicación interesante de los factores es su  utilización en el tratamiento de las alopecias de causa androgenética, masculina y femenina, en fases iniciales, provocando una disminución de la miniaturización folicular y favoreciendo el crecimiento capilar.

 

Dra. Ana Sánchez Ortega

 

Clínica CISEM.

Asesora de Heber Farma Laboratorios.

Máster en Antienvejecimiento y Nutrición.

 

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