Exosomas: ¿es oro todo lo que reluce?

Por el Dr. Hernán Pinto

Los exosomas (EXOs) son vesículas de entre 30 y 140 nanómetros de diámetro que desempeñan papeles importantes en casi todos los procesos fisiológicos del cuerpo humano. Junto con los cuerpos apoptóticos y las microvesículas, forman parte de las denominadas vesículas extracelulares (EVs – extracellular vesicles), y transportan proteínas, lípidos, factores de crecimiento y todo tipo de ácidos nucleicos. Las células y plaquetas los sintetizan y liberan de forma constitutiva. Inicialmente, los EXOs fueron identificados como una estructura capaz de depurar proteínas innecesarias.

Hoy, sin embargo, se ha observado que sus funciones son de lo más diversas y existe consenso, bajo la lupa de lo poco que se sabe hasta el momento, de que facilitan la comunicación y coordinación de respuesta entre células vecinas y lejanas1 (fig. 1). Un EXO es un paquete que una célula le envía a otra.

Exosomas
Fig. 1. Exosomas: comunicación intercelular

En auge, por el momento

Los EXOs poseen propiedades fisicoquímicas únicas que han catapultado su interés dentro de la comunidad médica y científica. Algunas de las ventajas que ofrecen son: bajo grado de antigenicidad, gran capacidad para cruzar barreras tisulares o escapar de sistemas de células fagocíticas mononucleares2, presentación de antígenos, posibilidad de carga selectiva, estabilidad, buen perfil de bioseguridad y un mecanismo intracelular
que los gestiona (routing)3.

Además, se han encontrado en todo tipo de fluidos corporales y pueden obtenerse de casi cualquier tejido o célula: médula ósea, placenta, tejido adiposo, sangre o cordón umbilical, entre otros (fig. 2). A lo largo de la última década, la evidencia sobre el comportamiento y las características de los EXOs ha crecido exponencialmente y ha dado lugar a una abrumadora cantidad de artículos científicos publicados.

Fig. 2. La carga de un exosoma es diversa: proteínas, lípidos, factores de crecimiento y todo tipo de ácidos nucleicos

Pero, lamentablemente, aquí se acaban las buenas noticias en lo referente a los Exosomas y la medicina estética. Porque, al igual que ocurriera con las terapias celulares hace unos años, estos son una moda, y no podrán ser considerados como una nueva herramienta terapéutica dentro del armamentarium del médico estético hasta que no prueben su valía.

Algunos ensayos clínicos han demostrado su eficacia en todo tipo de estrategias terapéuticas y condiciones: COVID-194, neoplasia5, inmunidad6, enfermedad renal crónica7 o cicatrización de heridas8. En el campo de la estética, se ofrecen como opciones terapéuticas innovadoras para reparar, regenerar y rejuvenecer los tejidos cutáneos, prevenir y reducir las cicatrices, regular la pigmentación, promover el crecimiento del cabello y aumentar la supervivencia de los injertos de grasa.

Sin embargo, hay muy pocos ensayos clínicos registrados dentro del ámbito de la medicina estética y muchos de ellos todavía están reclutando participantes (NCT05658094, NCT02565264, NCT05969717), en estatus desconocido (NCT02565264, NCT02737267) o ya se han completado pero no han publicado resultados (NCT05523011, NCT05475418, NCT03459703). Es evidente que son necesarios más ensayos clínicos para poder entender qué hacen y cómo actúan los exosomas, más aún si se desea obtener una autorización regulatoria.

Los exosomas son una moda, y no podrán ser considerados como una nueva herramienta terapéutica dentro del ‘armamentarium’ del médico estético hasta que no prueben su valía

Los distintos formatos de los preparados comerciales que se nos ofrecen determinan sus posibles beneficios y riesgos y están sujetos a distintas regulaciones. No es lo mismo un cosmético que un dispositivo médico o un medicamento.

Los procedimientos para la obtención de exosomas son delicados, complejos, requieren una parafernalia importante y comprometen un buen número de recursos dinerarios y de tiempo. Una de las principales barreras que enfrentan en la actualidad es la dificultad de su producción a gran escala. Es decir, que conseguir preparados de EXOs es una tarea difícil, pero que estos sean de alta pureza y viabilidad lo es aún más. Por otro lado, la aplicación de los procedimientos médicos regenerativos suele ser manual y requerir operadores altamente cualificados9.

Esto determina un rendimiento muy limitado y unos costes de producción elevados. Si, encima, los materiales biológicos deben obtenerse y administrarse a la misma persona, entonces las instalaciones médicas y las necesidades de personal especializado pueden constituir un escollo mayor. Los gastos iniciales a veces suponen una barrera de entrada importante para el médico que desea implementar cualquiera de estas terapias en una consulta médica privada y esto, últimamente, determina un retraso en la implementación de este tipo de tratamientos. Hasta donde sabemos, ningún producto o terapia basada en EXOs está actualmente aprobado como dispositivo médico inyectable por ninguna agencia reguladora10.

La situación de los cosméticos es diferente. La ingente oferta de productos cosméticos que contienen EXOs ha ocasionado una suerte de “vale todo” en la cual excelentes productos cosméticos se mezclan con preparados de dudoso origen y calidad o, directamente, ilegales. A fines del 2023, la legislación europea prohíbe las moléculas de origen humano en los productos cosméticos, dejando así la puerta abierta únicamente a los productos cosméticos basados en EXOs no humanos. Por supuesto, estos productos deben cumplir los requisitos del INCI y de los informes de salud pública.

Ningún producto o terapia basada en EXOs está actualmente aprobado como dispositivo médico inyectable por ninguna agencia reguladora

La utilización de EXOs en medicina estética regenerativa no está estandarizada. Los procedimientos y técnicas para su procesamiento (obtención, aislamiento, purificación, optimización y readministración) no están consensuados. Los procedimientos de control de calidad, por tanto, son más necesarios que nunca11. Y más todavía, si cabe, cuando numerosos investigadores y centros sanitarios nacionales e internacionales han desarrollado sus propios procesos de fabricación y aplicación sin ningún tipo de control ni garantía. Se nos acumula la faena… y los problemas. La ausencia momentánea de regulación (o guías clínicas) imposibilitan su adecuada implementación y se interpone entre el interés de nuestros pacientes y el uso legítimo de los EXOs por parte de los médicos estéticos que queremos hacer las cosas bien.

El objetivo de este artículo no es hacer juicios de valor ni comparar productos comerciales, sino valorar los hechos que determinan que algunos de estos no sean ni puedan ser verdadera o legalmente aceptados como herramientas terapéuticas. A continuación, abordaremos una corta lista de problemas que, según nuestra opinión, pervierten la comunicación médica y perjudican la comercialización y el uso adecuado de los EXOs en el mercado europeo de la medicina estética.

Exosomas y medicina estética

Los tratamientos con EXOs supondrán un gran avance para la medicina estética regenerativa. Hoy, no obstante, la línea que separa la realidad de la ciencia ficción se ha desdibujado. Algunas cosas deben aclararse sin más demora. Hemos identificado cuatro conceptos corruptores, engañosos o que generan confusión: fuente, cargo, origen y cantidad.

Fuente

Como ya se ha dicho, los EXOs son sintetizados y liberados constitutivamente por todo tipo de células e incluso por elementos subcelulares como las plaquetas12. Esto ocurre regularmente y en todos los organismos vivos. Pueden obtenerse de los tejidos del propio paciente o de otro ser humano. También pueden obtenerse de células vegetales o animales, e incluso de bacterias. Todos estos son EXOs alogénicos o ajenos, aunque hay que tener cuidado, pues pueden encontrarse inconsistencias en la nomenclatura, discrepancias terminológicas y palabras desconcertantes (como “heterólogos” o “xenoexosomas”).

En aras de la claridad, categorizaremos a los EXOs según su origen y únicamente en dos grupos: autólogos (del propio paciente) y alogénicos (todos los demás) (tabla 1).

Hoy en día, el vacío legislativo está siendo explotado por entidades comerciales que aprovechan el afán del mercado por estos productos. Pero tener menos regulaciones de las deseadas no significa una falta total de ellas14–16. En España, y gran parte de Europa, no existe un solo producto inyectable basado en EXOs que esté certificado.

Los productos de alogénicos de alta gama, en el mejor de los casos, están trabados en las entidades reguladoras, intentando certificar sus procedimientos de aislamiento y concentración. Su supuesta poca antigenicidad se acepta, pero antes debe ser demostrada y probada, lo que requerirá un cambio de paradigma y producir una gran cantidad de evidencia de alto nivel. Los inyectables alogénicos se convertirán algún día en una realidad y serán el estándar de oro. Sin embargo, hoy en día están reservados solo a la investigación de alto nivel y su implementación clínica en consultas médicas estándar ni es legal ni es posible. La situación está mucho más cerca de la ciencia ficción que de la realidad.

Los EXOs autólogos son actualmente la única opción inyectable posible, y esto ya es mucho decir; aunque, por ser autólogos, la cuestión de la seguridad quede relativamente salvaguardada. Algunos esfuerzos comerciales han desarrollado nuevas técnicas que mejoran los materiales ortobiológicos, como el PRP, y han logrado secretomas con mucho mayor poder regenerativo y grandes cantidades de EXOs autólogos. Es el caso de la fototermobiomodulación (Meta Cell Technology, España) o de la filtración-ultracentrifugación artesanal. Este tipo de dispositivos sí tienen CE médico y quedan sujetos a la misma normativa que cualquier otro tratamiento autólogo, como el PRP.

Cargo

Otra cuestión que debería preocupar a la comunidad médica es la justificación de las indicaciones de los tratamientos con EXOs. Es decir: ¿tiene algún sentido la indicación? Los exosomas son nanovesículas con una membrana y una carga. La membrana y su capa bilipídica expresa tetraspaninas y muchas otras proteínas de superficie. La carga varía, pero en general pueden contener proteínas, ácidos nucleicos y todo tipo de moléculas, como RAB, anexinas, mRNAs, CD63/81/9, HSP 60/70/90, miRNAs, lncRNAs, ESCRT, SNARE, DNA u OPNs, entre muchas otras.

Los exosomas pueden diferir en funcionalidad y estar involucrados en procedimientos diagnósticos y/o terapéuticos. La detección de cualquier proteína de superficie puede conducir a la identificación de determinados EXOs, lo que a su vez podría explicar su presencia y un determinado estado fisiopatológico. Esto, en parte, es lo que determina las maravillosas posibilidades diagnósticas de estas vesículas. Por otro lado, sus capacidades terapéuticas estarán casi exclusivamente relacionadas con su contenido. Principalmente ejercen acción epigenética, determinando importantes alteraciones en la regulación de la síntesis de proteínas específicas en las células diana, entre otras acciones17.

Los productos cosméticos que los incluyan pueden ejercer acciones físicas y/o químicas, pero siempre limitadas a determinadas capas de la piel. Por el contrario, los efectos de cualquier producto inyectable serán más ambiciosos en términos de alcance (regiones más amplias, tejidos más profundos o incluso una acción sistémica). Esto nos obliga a hacer frente a una pregunta.

Más allá del sentido común, de la norma que prohíbe explícitamente la inyección de productos cosméticos y dejando de lado la temeridad e ignorancia que implica la administración parenteral de algo que no está destinado a ser inyectado: ¿cuáles serían los beneficios epigenéticos que los pacientes obtendrían de un EXO animal, vegetal o bacteriano? Evitar dar respuesta a esta pregunta es no comprender la forma en que actúan los exosomas, y su objetivo o razón de ser fisiológica.

Los EXOs naïve permiten que los médicos cumplan con las regulaciones, ya que no requieren métodos estandarizados de aislamiento y procesamiento

Origen

Los EXOs naïve son los que naturalmente sintetiza nuestro propio cuerpo17, a diferencia de los exosomas creados por bioingeniería, que son el resultado de manipulaciones de laboratorio. La estimulación, liberación y recolección de los naïve está ganando adeptos en todo el mundo por ser más natural, con mayor sentido común y aparente inocuidad, al tiempo que puede ofrecer un mayor poder regenerativo. Terapias como la bioestimulación fototérmica ayudan a liberar exosomas de las células y/o plaquetas del PRP y desempeñan un papel importante en la liberación de los llamados tethered exosomes, que quedan anclados a la cara externa de la membrana celular una vez liberados.

Por ahora, los EXOs naïve permiten que los médicos cumplan con las regulaciones, ya que no requieren métodos estandarizados de aislamiento y procesamiento. Se trata de productos extemporáneos que permanecen bajo la misma regulación que los ortobiológicos que les dieron origen. Por otro lado, los exosomas obtenidos mediante bioingeniería deberían dejar muy claro su rendimiento, efectividad y pureza, pero esto es muy variable y aún deja mucho que desear. Conseguir EXOs a escala terapéutica puede no ser un gran inconveniente para los naïve, pero desde luego es uno de los obstáculos más importantes para los diseñados por bioingeniería18,19. Lo mismo aplica a su almacenamiento.

Cantidad

En medicina estética, cada vez que algo atrae mucho interés asistimos a una carrera. Ha sucedido muchas veces antes y está sucediendo nuevamente con los exosomas. Los ecos más relevantes de esta carrera se encuentran en las cantidades de exosomas que se anuncian en cada vial: mil millones, 10 mil millones, 50 mil millones… infinito. Por supuesto, las preguntas relevantes que subyacen a la importancia del número de EXOs que contiene cada vial son las que los médicos estéticos no planteamos.

Primero: ¿qué se quiere lograr con este tratamiento? A menos que la respuesta a esta pregunta esté relacionada con los beneficios para la piel que un producto cosmético puede aportar (en general, belleza), el número de EXOs en el vial será irrelevante. Si lo que se quiere es inyectarlo (rejuvenecimiento/antiaging) no tiene ningún sentido, porque los productos cosméticos no se pueden ni se deben inyectar.

En segundo lugar: ¿cuáles son los ingredientes activos del producto? A menos que la respuesta a esta pregunta esté relacionada con componentes animales, vegetales o bacterianos, el número de EXOs en el vial también será irrelevante. Si quieres cosméticos con derivados humanos, esto también es un sinsentido, porque, por ahora, estos no pueden comercializarse.

Por último: ¿de dónde obtienes este producto? A menos que la respuesta a esta pregunta esté relacionada con productos sanitarios certificados o cosméticos comercializados legalmente en España, el número de exosomas no nos importa, pues no se pueden comercializar preparados magistrales.

Es decir, que si tienes dos productos cosméticos con exosomas de igual calidad, origen, viabilidad, evidencia y seguridad, y si, además, el producto cumple las normativas a las que está sujeto, entonces la cantidad de EXOs que contenga interesa, pues el caso será análogo al de la concentración de cualquier principio activo. Pero si cualquiera de los elementos aquí listados no se cumple, entonces, otra vez, la cantidad que nos anuncian será irrelevante, y un concepto que nos mantendrá distraídos de aquello que sí debemos conocer de este tipo de productos.

En conclusión

Actualmente, muy pocos productos que contengan exosomas están legalmente a nuestro alcance: algunos productos cosméticos con EXOs alogénicos y algún medical device que permite conseguir autólogos. Lo demás es información imprecisa (por decirlo de una manera delicada) o que pertenece al futuro.

En cuanto a los cosméticos: un producto cosmético es exactamente eso. Como tal, tiene un radio de acción circunscrito a algunas capas de la piel y desde un punto de vista legal debe incluir principios activos permitidos (listados en el INCI) y tener un responsable asignado dentro del territorio de su comercialización. Pero, además, tiene que hacer lo que dice que hace, y eso ha de tener sentido. Un exosoma es una estructura que tiene actividad en el núcleo de la célula que lo recibe. Es decir, que tiene potencial epigenético. El EXO determina alteraciones en la síntesis proteica de la célula receptora, y esto, últimamente, es lo que habrá de expresarse macroscópicamente como supuestos cambios tisulares.

No sabemos cómo actúan los EXOs de los productos cosméticos, pero sí que no actúan como normalmente lo hace un exosoma. Simplemente porque no podrían hacerlo. ¿Cómo identificarían su target? ¿Cómo entrarían en la célula? ¿Cuáles serían los beneficios epigenéticos que nuestros pacientes obtendrían de un EXO animal, vegetal o bacteriano?

En cuanto a los medical devices, el marcaje CE protege a los pacientes porque diferencia a los productos sanitarios seguros y efectivos de los que no lo son. Pero incluso con esto, también están sujetos a las modas y los intereses. Muchas preguntas aún no tienen respuesta. Debido al enorme desconocimiento que planea sobre todo lo relacionado con los EXOs, en general se acepta que:

  1. un producto sanitario legal y con marcaje CE es mejor que “otro” que no lo es o no lo tiene;
  2. productos sanitarios que consiguen EXOs autológos son más seguros que los que trabajan con alogénicos;
  3. productos sanitarios que utilizan EXOs naïve (naturales) son más seguros que los que utilizan obtenidos por bioingeniería (artificiales).

En un futuro cercano, los EXOs se utilizarán para liberar principios activos. Este es el santo grial. Pero, por ahora, esto está lejos del alcance de la terapéutica médica estándar y mucho más lejos aún de la medicina estética. Tal como refiere Martínez-Carpio P y cols. en su excelente artículo que abre el número 77 de la revista de la Sociedad Española de Medicina Estética (SEME): “ninguno de estos preparados ha demostrado eficacia y seguridad en inyección intradérmica ni tampoco eficacia clara en aplicación tópica”20. Chapeau.

Por último, lo que debiera ir primero: la falta de comprensión de los mecanismos de acción de los exosomas y la incertidumbre acerca de su seguridad. Necesitamos que estos productos actúen eficazmente y con seguridad, pero la realidad que estamos construyendo es un escenario muy diferente y, desde el punto de vista deontológico, escalofriante.

Artículo publicado en la revista EME #51